Investigadores del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio han hecho un descubrimiento que podría cambiar la forma en que entendemos el envejecimiento: una proteína conocida por causar muerte celular programada —la MLKL— también acelera silenciosamente el envejecimiento de las células madre sanguíneas sin matarlas. Al desactivar esta proteína en modelos de ratón, los científicos lograron que las células madre se mantuvieran más jóvenes, fuertes y equilibradas incluso bajo estrés. El estudio, publicado el 6 de abril de 2026 en Nature Communications, abre una nueva vía para ralentizar el envejecimiento desde su origen más profundo: las células madre hematopoyéticas.
El envejecimiento comienza en la sangre
A medida que las personas envejecen, su sangre y su sistema inmunológico se debilitan gradualmente. La razón principal es el declive de las células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés), responsables de producir todos los tipos de células sanguíneas. En condiciones saludables, estas células madre pueden renovarse a sí mismas y generar una mezcla equilibrada de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Con el tiempo, sin embargo, se vuelven menos eficientes: producen menos células nuevas, favorecen ciertos tipos (como las mieloides) sobre otros (como las linfoides) y pierden la capacidad de sostener una respuesta inmunológica fuerte.
El equipo liderado por el Dr. Masayuki Yamashita, entonces profesor asistente en la Universidad de Tokio y ahora miembro del St. Jude Children’s Research Hospital, descubrió que la proteína MLKL —tradicionalmente vinculada a la necroptosis, una forma de muerte celular programada— desempeña un papel inesperado en este proceso. Lejos de matar las células, la MLKL daña las mitocondrias de las células madre, drenando su energía y debilitando el sistema inmunológico con el paso del tiempo.
Mitosomas dañados sin muerte celular
El hallazgo clave del estudio es que la activación de MLKL en las HSC no aumenta la muerte celular ni reduce el número de células. En lugar de eso, actúa de una manera completamente diferente: daña las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula. Cuando los investigadores desactivaron la MLKL en ratones genéticamente modificados, las células madre expuestas a estrés por inflamación, estrés replicativo y estrés oncogénico se mantuvieron notablemente más fuertes y funcionales.
«Descubrimos un fenotipo inesperado en las HSC de ratones sin MLKL tratados repetidamente con 5-fluorouracilo: los cambios funcionales asociados al envejecimiento estaban notablemente atenuados, a pesar de no haber diferencias detectables en la muerte celular», explicó el Dr. Yamashita. Esto llevó al equipo a investigar si esta vía podría inducir cambios funcionales más allá de la muerte celular.
Una nueva estrategia contra el envejecimiento
Para explorar esta posibilidad, los investigadores utilizaron varios tipos de ratones genéticamente modificados —silvestres, deficientes en MLKL y deficientes en RIPK3— así como ratones reporteros especializados diseñados para detectar la activación de MLKL mediante un biosensor basado en transferencia de energía por resonancia Förster. Los ratones fueron expuestos a diferentes condiciones de estrés que imitan el envejecimiento.
Los resultados, publicados en Nature Communications, muestran que la inhibición de la vía RIPK3-MLKL representa una estrategia prometedora para retrasar el envejecimiento de las células madre sanguíneas. El estudio contó con la colaboración del St. Jude Children’s Research Hospital en Estados Unidos y fue financiado por instituciones de Japón y del extranjero.
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Fuente: Yamashita, M., et al. (2026). “MLKL activation in hematopoietic stem cells drives mitochondrial damage and functional decline without cell death.” Nature Communications, 17. DOI: 10.1038/s41467-026-XXXXX. Material proporcionado por The Institute of Medical Science, The University of Tokyo.
